失智症新藥研發 蘇益仁：找出阿茲海默症「上游」致病機制

找出治療失智症的藥物是全世界努力的目標，最近似乎看到一絲曙光，尤其美國FDA去年核准了多個適應症為治療「阿茲海默症」的藥品。但台灣南台科技大學講座教授、國衛院名譽研究員蘇益仁認為，找出阿茲海默症「上游」的致病機制來研發藥物，加上現有抗體藥物和改善神經傳導症狀的藥物，是未來的方向。

蘇益仁表示，去年10月，權威期刊「 Cell」刊出美國舊金山加州大學教授Adam Boxer及哈佛大學教授Reisa Sperling聯合發表的文章，表示過去30年來，「類澱粉／濤（amyloid／tau）蛋白學說是開發「阿茲海默症（Alzheimer’s disease, AD）」藥物的主流，如今已告一階段。

美國FDA於2022、2023年各核淮一個抗體藥物，今年上半年也可能核淮禮來的一個抗體藥物。但過去卅年來，AD治本（disease  modifying）新藥是漫長的開發旅程，約有95%在臨床二、三期失敗。

蘇益仁表示，即使上述美國FDA核准的抗amyloid抗體藥物，在疾病治療功效及副作用仍有保留，加上價錢昂貴及使用不便，在醫療及保險市場也都受到挑戰。Biogen上周宣布放棄 Aduhelm 抗體藥物，為抗 amyloid 抗體藥物的未來發展投下一顆震撼彈。

不過，蘇益仁指出，過去30年AD 藥物的開發雖然不順，但臨床試驗過程也累積許多寶貴經驗及新知，確立了amyloid蛋白在AD致病機轉的角色。

蘇益仁認為，在過去五年中，除了amyloid／tau蛋白外，新的AD致病機制有了革命性進展。在Cell綜論及其他文獻中，也提出下一個世紀AD新藥開發方向，包括氧化壓力、粒腺體功能、細胞自噬功能等老化生物學及代謝、發炎等研究。

但新藥開發從學術研究到臨床試驗，時間冗長，所費不貲，並不是學術機構及小的生技公司可以負擔。蘇益仁表示，如何由學術研究、臨床前開發、一期臨床試驗安全性評估，以迄二期、三期臨床試驗確認功效，加上藥物的生產，這一連串產業發展的過程，需要學術界、生技界及大藥廠攜手合作，尤其政府資金提供及法規政策配合，都是關鍵。

新一代AD新藥的成功開發究竟還要多久？這是目前醫學界及很多投資者在問的問題。因新知識及臨床試驗認知，尤其血液生物標記在AD診斷的應用，可大大縮短開發時程。也許只需五到十年，但要成功開發理想的AD治療新藥，尤其對臨床前及早期病患可以回復到正常老化的理想藥物，蘇益仁認為，仍是一大挑戰。

蘇益仁表示，目前各方根據現有的科學及臨床試驗資料，逐漸有共識及方向，那就是找出主要的AD「上游」致病機制，而不是如目前抗體藥物只能清除細胞外的 「amyloid斑塊」。

此一新學說的代表作是2022年紐約大學教授Ralph Nixon在「Nature NS」提出的「自噬溶解體（autophagolysosome）」調控理論，主張清除「細胞內」的amyloid 累積，此一革命性新知目前已成AD新藥開發熱門方向。蘇益仁也說，氧化壓力及粒腺體功能及發炎改善，加上目前改善神經傳導的症狀性藥物，都有某種程度的輔助功效。

蘇益仁表示，「Cell」文中兩位大師級教授，都樂觀地提出未來新藥開發方向及臨床試驗改善方法，期能結合目前的抗體藥物，在可見的未來加速完成AD新藥的綜合療法，因應人口老化後全球日益增加的醫療負擔及市場需求。