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對抗新冠華人英雄/王年爽 創S-2P技術為疫苗鋪路

王年爽發明的S-2P技術為新冠疫苗的開發鋪平道路。(取自德州大學網站)
王年爽發明的S-2P技術為新冠疫苗的開發鋪平道路。(取自德州大學網站)

華盛頓郵報2020年12月6日發表題為《領先的冠狀病毒疫苗如何到達終點》的報導說,新技術將為其他疫苗和突破性醫療鋪平道路。2020年年底可能只有輝瑞疫苗(Pfizer)和莫德納疫苗(Moderna)兩種疫苗問世,而這兩家疫苗都依賴於葛理翰實驗室(Barney Graham)設計的刺突蛋白以及一種新的技術。

報導提及的這種新技術,就是華人科學家王年爽博士發明的S-2P技術。亞洲協會(Asia Society)網站也介紹,王年爽開發的S-2P技術,可以鎖定突變的S蛋白使其更加穩定,這樣就使新冠疫苗開發「成為可能」。

疫苗研發過程充滿艱辛。(美聯社)
疫苗研發過程充滿艱辛。(美聯社)

清華博士 開發創新技術

亞洲協會網站介紹,王年爽2014年獲清華大學博士學位,師從該校的王新泉教授。在此期間,他確定了莫斯病毒(MERS-CoV)受體識別的結構機制,並於2014年與張林奇實驗室(Linqi Zhang's lab)合作,分離出了第一個針對莫斯病毒的單克隆中和抗體(monoclonal neutralizing antibody)。

後來,王年爽在奧斯汀德州大學麥克里蘭(Jason McLellan)博士的實驗室繼續從事博士後研究,在那裡他繼續研究冠狀病毒。2016年,他運用「基於結構的疫苗設計」(structure-based vaccine design)的概念,成功開發了一種通用方法。該方法是,通過在蛋白質中引入兩個脯氨酸(prolines),將變形S蛋白鎖定在「融合前」狀態(prefusion state)。這些突變形式的S蛋白(稱為 S-2P)表現出較強的穩定性和免疫原性。

輝瑞製藥公司是第一批開發出新冠疫苗的公司之一。(美聯社)
輝瑞製藥公司是第一批開發出新冠疫苗的公司之一。(美聯社)

2020年初,新冠病毒疫情在中國武漢爆發。2020年1月,王年爽和同事拿到新冠病毒序列後,使用這些突變來幫助確定新冠病毒S蛋白的第一個冷凍電鏡結構(Cryo-EM)。目前,這個S-2P技術已成功應用於至少五種主要的新冠疫苗,包括輝瑞、莫德納的mRNA疫苗、嬌生(J&J's)的AD26載體疫苗,以及諾瓦瓦克斯(Novavax)和賽諾菲、葛蘭素史克(Sanofi/GSK)的重組蛋白疫苗。

目前,王年爽博士是再生元製藥公司(Regeneron Pharmaceuticals,雷傑納隆公司)的科學家。記者給他去電子郵件表達採訪意願,但是截稿時尚未收到回覆。

新冠疫苗已經廣泛應用於美國民眾。(美聯社)
新冠疫苗已經廣泛應用於美國民眾。(美聯社)

王的技術 成為疫苗關鍵

奧斯汀德州大學網站cns.utexas.edu報導,當2020年3月16日在美國開始第一次新冠疫苗試驗時,距離科學家公布病毒的基因組序列僅66天,「這個速度創造了歷史」。王年雙曾經在麥克里蘭教授主導的實驗室做過研究。該實驗室與葛理翰博士(Barney Graham)的實驗室有過合作,對新冠疫苗的開發做出過貢獻。

報導說,2008年,分子生物科學副教授麥克里蘭開始在衛生總署疫苗研究中心(VRC)進行博士後研究。他與葛理翰實驗室合作,尋找一種疫苗來對抗一種叫做RSV的呼吸道病毒。兩人在這個過程中學到的經驗,也為尋找當前新型冠狀病毒的疫苗提供了重要線索。

在本世紀初爆發了兩種不同的冠狀病毒莫斯病毒(MERS-CoV)和薩斯病毒(SARS-CoV)後,兩人也開始研究對抗冠狀病毒的方法。在這兩種病毒中,負責感染細胞的關鍵蛋白質會在感染前後改變形狀。如果免疫系統遇到第一種形狀的蛋白質,它會產生有效的抗體;但如果蛋白質呈現第二種形狀,則不會如此。

他們使用尖端技術在原子水平上確定RSV引起感染的蛋白質的結構,然後他們重新設計該蛋白質以去除其變形能力。將其鎖定在引發最佳抗體的形狀上,產生了一種新型候選疫苗,專門用於解決RSV中的結構改變問題,並產生疫苗。與RSV病毒一樣,冠狀病毒的表面有一種關鍵蛋白質,可以在感染細胞前後改變形狀。「在這種情況下,關鍵是刺突蛋白。」

麥克里蘭2013年在達特茅斯學院從事研究,2018年去了奧斯汀德州大學。此前,麥克里蘭聘請了一位博士後研究員王年爽,他在研究所研究過莫斯病毒。「王年爽確定了基因突變,可以穩定該冠狀病毒的變形刺突蛋白。」事實證明,其他冠狀病毒也是如此。

關鍵是對編碼蛋白質的基因序列進行小的遺傳修飾。他們在2017年申請了專利,使用精心設計的基因突變,使用類似「釘書機」的概念,通過將它們綁定到不想移動的區域來鎖定想要移動的尖峰區域。「這種對RSV、薩斯和莫斯蛋白有效的技術成為新冠病毒的候選疫苗的關鍵要素。」

莫德納公司是美國第一批生產新冠疫苗的藥廠之一。(美聯社)
莫德納公司是美國第一批生產新冠疫苗的藥廠之一。(美聯社)

研究成果 最初不被認可

清華校友會網站2021年2月20日發布《王年爽:輝瑞、莫德納疫苗背後的中國科學家》一文。文章說,2014年,王年爽加入了麥克里蘭在達特茅斯學院的實驗室。該實驗室的一個重要項目是和美國衛生總署(NIH)的疫苗研發中心合作,開發針對冠狀病毒的疫苗。王年爽的任務是找到能夠穩定冠狀病毒刺突蛋白的方法,這是疫苗研發的關鍵靶點。

研究過程可以說是充滿了艱辛,因為此前完全沒有相關的研究可參照。王年爽一開始連到底該往哪個方向走都不知道。當時世界對冠狀病毒的重視程度還不是很高,研究也不深入,許多關鍵問題沒有解釋。人們認為對愛滋病、流感的藥物和疫苗開發具有更高的價值,所以他「選擇的是一個很冷門的方向」。

整個研究過程就是一個不斷「試錯」的過程。他前後摸索嘗試了500多個質粒的構建和表達,用盡了各種手段;儘管壓力巨大,他卻從未有一刻想放棄。然而,讓他沒想到的是,試驗成功後,這份極具奠基性意義的成果在卻沒有得到青睞,五家全球頂級權威期刊拒絕了他的論文,究其原因是因為當時薩斯和莫斯病毒都已銷聲匿跡,這個方向太冷門了。

接種新冠疫苗者對於這種疫苗信心十足。(美聯社)
接種新冠疫苗者對於這種疫苗信心十足。(美聯社)

但是,王年爽仍然認為,冠狀病毒既然在過去十幾年中已經爆發了兩次,那未來依然可能再度爆發,可能成為人類現實存在的長期威脅,「我們需要一種奠基性的技術,能有效防止這種病毒的再次爆發。這是我從2013年起就一直想做的事情。」

2020年1月,拿到新冠病毒序列後,王年爽和他的同事們迅速在此前研究的基礎上進一步展開研究,2月就以最快速度解析出了穩定化的新冠病毒S蛋白結構。「這也為此後新冠診斷試劑、疫苗和藥物的開發提供了關鍵信息,並被迅速應用到輝瑞、莫德納、嬌生等藥企的疫苗試驗中。」

華盛頓郵報報導稱,美國衛生總署說,輝瑞公司冠狀病毒疫苗使用了他們設計的刺突蛋白,證明「非常有效」。

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