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阿茲海默症​ 老化隱形殺手

法國療養院專門收容阿茲海默症患者。(Getty Images)
法國療養院專門收容阿茲海默症患者。(Getty Images)

阿茲海默症俗稱老年癡呆,是以不可逆轉的進行性喪失記憶和思維功能為臨床特徵的腦部疾病。除了部分病例與遺傳有關外,沒有確定的病因。多數發病在65歲之後。早發病例(65歲之前發病,甚至30多歲便出現症狀)雖然比率低,但是一旦發病,多進展迅速。隨著世界範圍的人口老化,阿茲海默症的患者在進一步增多,它的受害者可以是普羅大眾,也可以是諾貝爾獎得主和國家總統。這個疾病對社會和醫療系統有著不可低估的影響,改變了成千上萬家庭的生活。

解剖大腦 發現皮層萎縮

老年人健忘在以前被認為是很平常的事,誰也不覺得是病。直到1901年,德國醫生阿茲海默(Alois Alzheimer,1864-1915)在精神病院觀察到一個51歲的女病人出現了通常老年人才會有的短期記憶喪失伴隨一些精神症狀。 五年後這個病人去世,阿茲海默醫生對她的腦子做了病理檢查,觀察到大腦皮層萎縮,腦內澱粉樣斑塊和神經原纖維纏結。以前他從沒有在這麼年輕的大腦裡看到過這樣的變化,他稱其為早老癡呆(相對於進入老年期的癡呆)。在1906年的德國精神病學年會上阿茲海默第一次介紹了早老癡呆的臨床症狀和病理髮現。

阿茲海默症患者有認知障礙。(美聯社)
阿茲海默症患者有認知障礙。(美聯社)

接下來幾年他又發現和報告了一些相似的病例。有意思的是近百年之後,其中一個56歲男性病人的腦組織居然在慕尼黑大學神經病理研究所的檔案中被發現,而且保存完好。科學家們在1997年還能用這個幾乎100年前的切片做基因突變的篩選。

在阿茲海默的學術報告之後,1910年,阿茲海默在慕尼黑實驗室的老闆及同事克拉派林(Emil Kraepelin)在自己再版的精神病教科書中,第一次以阿茲海默命名了這個疾病;阿茲海默自己都很驚訝克拉派林如此迅速地命名了這個新病種。一種解釋是,這個發現帶來的聲望必然會給克拉派林的實驗室帶來正面影響,有利於為他們的研究拿到更多的資助。所以一般認為阿茲海默和克拉派林共同建立了阿茲海默症的概念。

無特異性症狀 難以診斷

阿茲海默症在被命名後幾十年裡並沒有得到像現在這樣的重視和關注,研究也基本上停滯不前。原因之一是,缺乏對這個疾病的標準化診斷和檢測手段。臨床上很多疾病可以通過特異性的症狀、體徵、化學檢查、活檢等得到診斷,表現為認知功能進行性衰退的阿茲海默症卻沒有這樣的特異性指標。沒有標準化的篩測手段,醫生就無法診斷一個人是否患病,流行病學家也無法研究這個疾病在人群中的分布及對公共健康的影響程度。

直到1968年,英國科學家設計了第一個有效衡量認知功能的量表,並測試了在普通醫院裡沒有癡呆症狀的老年病人和在精神病院裡有明顯癡呆症狀的老年病人,在這些研究對象去世後對他們做了屍體解剖,量化腦內的相關損害,從而建立了腦中澱粉樣斑塊、神經原纖維纏結和老年癡呆的關係。有量表作為診斷工具,醫生就可以根據量表分數的高低判斷病人腦內損害的程度。但是這時候對阿茲海默症的認識僅限於專業人員,社會上一般公眾對阿茲海默症的認知仍然十分有限。

專家呼籲 政府資助研究

美國神經病學家卡茲曼(Robert Katzman, 1925—2008)在1976年的文章「阿茲海默症的患病率和惡性程度」(The Prevalence and Malignancy of Alzheimer's Disease)中強調,阿茲海默症是老年人進行性癡呆最常見的病因,是重要的公共健康問題,是美國人死亡原因的第四位。卡茲曼認為,如果要了解和打敗這個疾病,不僅是專業人員,而是每個人都要知道它。在卡茲曼文章發表之前的十年間,與阿茲海默症有關的文章總計還不到150篇。卡茲曼呼籲以後,成千上萬文章陸續發表,美國聯邦政府對阿茲海默症研究的資助在十幾年間就增長了幾十倍。

法國療養院專門收容阿茲海默症患者。(路透)
法國療養院專門收容阿茲海默症患者。(路透)

1974年美國政府成立了老化研究所(NIA),隸屬美國國立衛生研究院(NIH)。NIA成為聯邦政府負責阿茲海默症研究的主要機構,為了更好地擴大影響,普及有關知識,卡茲曼有了成立相關民間組織的想法。此時有一個名為伍林斯(Lonnie Wollins)的律師詢問卡茲曼,對這個病能做些什麼,因為他的父親在70年代死於阿茲海默症。卡茲曼說,你有建立基金會的豐富經驗,可以成立一個和阿茲海默症有關的協會。當時伍林斯並沒有馬上行動,可是幾年後他父親的六個兄弟中,有五個陸續死於阿茲海默症,他頓時有了成立阿茲海默症協會的強烈動機。

雷根總統 也得老人癡呆

有一個名叫斯通(Jerome Stone)的富翁成為第一個捐贈者,也是協會的首任會長。斯通的妻子從50歲開始患上阿茲海默症,他在痛苦了17年後,妻子離世。在為妻子尋醫問藥的過程中,他非常驚訝地發現當時社會上對阿茲海默症知之甚少。他利用自己解決問題的經驗和組織能力把研究人員、醫生、護理人員等聯繫在一起,成立了現在我們知道的阿茲海默症協會。他成為堅定不移為阿茲海默症協會奉獻的慈善家。以後各地又陸續成立了類似組織,1980年這些組織合併成一個阿茲海默症協會,成為支持對阿茲海默症研究,教育和服務的最大的私人機構。

這些努力提升了全社會對阿茲海默症的關注,使更多的資金流向與此相關的研究。為了提高公眾對阿茲海默症的認知,雷根總統在1982年感恩節倡議了「阿茲海默症國家認知周」。 1983年11月美國有了第一個國家阿茲海默症月,1994年有了第一個世界阿茲海默症日(雷根總統本人在1994年被診斷為阿茲海默症)。從上世紀80年代起,對阿茲海默症的認識和研究進入一個嶄新的階段。

研究進展 臨床藥物開發

研究經費的增加必然加速對阿茲海默症的基礎研究。從80年代中期起這一領域的科學家們相繼發表重要的研究成果。

阿茲海默症患者腦部出現班塊。(美聯社)
阿茲海默症患者腦部出現班塊。(美聯社)

病理

阿茲海默醫生在病人的大腦中觀察到澱粉樣斑塊和神經原纖維纏結,1984年科學家們發現β-澱粉樣蛋白是阿茲海默症病人腦內斑塊的主要成分,1986年又發現τ-蛋白是神經原纖維纏結的主要成分。

小鼠腦模型

1995年建立了第一個阿茲海默症的小鼠腦模型。因為小鼠的生命周期大大短於人類壽命,有了阿茲海默症的小鼠病理模型,極大加快了對病理機制,影響因素,發展進程,藥物和其他治療的研究。

遺傳因素

很多流行病學研究發現在阿茲海默症病人的子女中接近50%的人最終發病,在早發病人中遺傳因素更為明顯,散發病例(非遺傳)多是在晚發病人中。

美國科研人員利用驗血來篩檢阿茲海默症。(美聯社)
美國科研人員利用驗血來篩檢阿茲海默症。(美聯社)

早發型阿茲海默症比較少(30-65歲發病),占所有病人不到10%。在一些早發病人中有三個單基因突變和發病有關:

21號染色體上的APP,

14號染色體上的PSEN1,

1號染色體上的PSEN2。

一個孩子如果其親生父親或母親攜帶這三個基因突變之一,那麼這個孩子有50%的機會繼承這個突變。如果這個孩子的確遺傳了這個突變,這個孩子有很大的可能會得早發型阿茲海默症。還有一些早發病例有別的遺傳問題,科學家仍然在試圖發現更多的遺傳危險因素。

阿茲海默基因 首次發現

唐氏綜合症:1987年研究人員在第21對染色體上識別出第一個與阿茲海默症有關的基因。 很多人知道唐氏綜合症基因上的變異就是21號染色體變為三體。 很多唐氏綜合症患者最後發展為早發型阿茲海默症,可能因為多出的21號染色體上有APP基因。

晚發型阿茲海默症是最常見的一型(65歲以後發病)。到目前為止,科學家們還沒有發現一個特異的基因可以直接引起晚發型阿茲海默症。但是一個人如果在19號染色體上有某個APOE基因變體,的確會增加那個人的患病危險。

APOE有幾型:

APOE ε2相對少見,有防範阿茲海默症的作用。如果一個人患上了阿茲海默症,有APOE ε2的病人一般比有APOE ε4的病人發病更晚。

APOE ε3最常見,作用中性,並不增加或降低患阿爾海默氏病的風險。

APOE ε4增加患阿茲海默症的風險而且和較早發病有關。

所以APOE ε4也稱為阿茲海默症的危險因素基因。但是有APOE ε4並不一定最後會患上阿茲海默症。有攜帶APOE ε4的人終身不發病,也有一些最後得病的人並沒有任何的APOE ε4等位基因。    

基因檢測:對一般人群通過基因檢測篩查阿茲海默症的易感基因在社會上是有爭議的。畢竟基因檢測只能告訴你是否攜帶某種基因,或給出一個患病的可能性,卻不能精確地預測你是否會得病。如果知道了自己攜帶了某易感基因,對有些人前面的日子就可能像在樓下等待第二隻靴子落下的人,驚恐、不確定,頭上一直籠罩著揮之不去的陰影,把本來平靜的日子活得惶惶不可終日,而很可能這人最終並不會發病。當然也有一些人就是想知道自己有多大的患病可能性,以安排好自己和家人前面的日子。

發病機制不明 治療不易

由於阿茲海默症的成因不明,藥物研發面臨很多困難。從1976年起,科學家已經試圖尋找治療的方法。開始的思路是,要找到阿茲海默症病人的腦中少了什麼,然後去糾正這種缺失。 1987年阿茲海默症協會協助NIA和華納-蘭伯特藥廠(現輝瑞藥廠)開始第一個專門針對阿茲海默症的臨床藥物試驗,科學家針對病人腦中的病理特徵開發了一系列的藥物。但是很多年過去了,對阿茲海默症藥物的研發並沒有實質性的突破,這種研發上的困難和發病機制不明有關。

前面說過阿茲海默症病人腦中最顯著的病理特徵,是β-澱粉樣蛋白的斑塊和τ-蛋白的神經原纖維纏結,人們自然會懷疑它們是造成阿茲海默症的元凶,很多藥物研發的方向都是朝向如何抑製或減少β-澱粉樣蛋白和τ-蛋白的產生。可是阿茲海默症和它們的關係並不清楚,是因為它們造成了阿茲海默症還是阿茲海默症引起了它們?一為因一為果,二個完全相反的機制。

前總統雷根晚年罹患阿滋海默症。(美聯社)
前總統雷根晚年罹患阿滋海默症。(美聯社)

以前的研究主流認為β-澱粉樣蛋白的斑塊和神經原纖維纏結是因,而近幾年的一些研究結果卻有些提出對這種觀點的反轉。2016年有研究表明,β-澱粉樣蛋白實際上是對抗腦部感染的抗菌肽。雖然這種斑塊沉積最終導致神經細胞的死亡,但它們產生的初衷是一種保護機制,是腦部感染引起的免疫反應,是防禦者而不是進犯者,針對減少斑塊沉積而研發的上百種藥物對治療阿茲海默症沒有什麼顯著效果,這也是可能的原因。2018年以來有更多證據表明,阿茲海默症與一些病原體有關,比如皰疹病毒、會引起口腔潰瘍的白色念珠菌、引起牙周炎的牙齦卟啉菌等。這些基礎研究的進展為藥物研發提供了新的思路 。

還有的科學家找到調控腦內小膠質細胞清潔能力的蛋白。他們發現恢復清理功能可以減少阿茲海默症小鼠大腦中的「垃圾」。曾經有動物實驗顯示讓兔子吸收鋁,兔子腦中會出現斑塊和纏結,所以人們一度認為鋁可能和阿茲海默症有關,但後來的研究排除了這個理論。目前在阿茲海默症領域裡的研究日新月異,變化很快,也許在不久的將來人類對這個病的病因會有更清晰的認識。

良好睡眠 清除大腦毒素

雖然科學家一直在積極地研究基因、免疫、抗感染等各種治療,到目前為止還沒有找到針對阿茲海默症的特效藥,但這不意味著我們什麼都做不了。研究者們已建立了阿茲海默症和二型糖尿病之間肯定的聯繫。其他危險因素還包括高血壓、心臟病、肥胖、抑鬱、用腦少、文化程度低、身體活動低下等。最近科學家還發現睡眠的時候大腦會經歷清洗的過程。當神經細胞的活動安靜下來,血液會周期性大量流出大腦,而腦脊液則流入,循環清除如β-澱粉樣蛋白這樣的毒素。這樣的清洗只有在睡著後才會發生,所以睡眠不足不利於清除腦內毒素。

阿茲海默症患者逐漸走向人生終點。(路透)
阿茲海默症患者逐漸走向人生終點。(路透)

時代雜誌總結了一些有可能保護腦部的日常生活方式的改變:

降低得心臟病的危險對腦部有好處。這意味著治療高血壓、高血脂、肥胖、二型糖尿病等。

強調身體鍛鍊。鍛鍊身體可以減少認知功能下降的嚴重程度,研究發現有氧運動可以使某些容易隨衰老而萎縮的腦區體積增加。

學習新知識、新技能。經常讀書寫信,參加智力活動的人,在老年時有更好的認知功能。

參加社交。豐富的社交活動和較高程度的認知功能有關係;相反地,孤獨和較差的腦部健康有關。

治療抑鬱。中年抑鬱與認知下降有關,雖然並不清楚抑鬱是認知下降的原因還是結果。

良好睡眠。研究發現睡眠差和認知下降有關係,而改善睡眠似乎可以減少這種危險。

法國療養院專門收容阿茲海默症患者。(路透)
法國療養院專門收容阿茲海默症患者。(路透)

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