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卡里科的救贖(中)

抱著mRNA可以成為一種治療工具的信念,卡里科在賓大著手進行了多項mRNA生成蛋白質的實驗。但巧婦難為無米之炊,科研需要強大的資金支援。1990年剛到賓大,卡里科就馬上開始了科研經費的申請,但首戰便告失利,此後多年,卡里科就像是被下了魔咒一般,在申請科研經費的道路上屢戰屢敗。無論是政府撥款,還是企業資助,甚至風險投資,她到處求爺爺告奶奶,可是沒人相信她所看到的mRNA的未來。

「每天晚上我都在寫(經費申請):經費、經費、經費,但回覆總是:不給、不給、不給。」卡里科的九○年代幾乎是在不停地接收拒絕信中度過的。

她很鬱悶,也不明白,為什麼周圍一些在她看來想法很平庸的人卻總能申請到科研經費,她卻從未獲得過任何資助。她尚未意識到,一個科學家除了要有強大的科研能力,還要有出色的情商和行銷能力,有本事把自己的想法成功地推銷出去,才能獲得充足的資金支持。

卡里科是個整天泡在實驗室裡的人,不諳世故人情,也不會作秀,加上英語表達上還有些障礙,她的申請自然很難打動資助機構。卡里科也承認,她不是一個好的銷售人員。「我拿不到錢。我說服不了人。」

但妨礙卡里科獲得資金支持的最大原因,是她的研究陷入了困境。合成mRNA被注射進老鼠體內,還沒來得及翻譯成所需要的蛋白質,就被老鼠的免疫系統察覺而大舉封殺了。在老鼠身上尚不成功,就更談不上注射到人體,若是mRNA引起人體過度的免疫反應,還有可能對患者構成健康風險。

由於mRNA療法的瓶頸尚未突破,卡里科的研究遭到了資助機構、她賓大的主管,甚至她同事們的否定,他們認為mRNA的想法極不成熟,沒有任何前途可言。

03.

1990年,威斯康辛大學的研究人員向老鼠注射合成mRNA,第一次使老鼠成功地產生了特定的蛋白質。卡里科聽到這個消息,大受鼓舞,她覺得或許在人類身上也行得通,但她首先要找到mRNA的「阿基里斯腳踝」(Achilles’heel),弄明白在mRNA結構中到底是哪一部分引起了免疫反應,怎樣才能在讓注射進人體的mRNA巧妙地躲過免疫細胞的識別和攻擊。

卡里科到處尋求支援和合作,每逢科研人員她便熱情地向對方兜售自己的想法,但她說服不了任何人,她甚至被周圍人視為不可理喻的怪物。但卡里科看到了別人看不到的東西,那些動物研究的資料給了她信心,她相信一定會成功,她只是希望自己能活得足夠長,看到自己做的事被認可。

初進賓大時,她曾和心臟病專家巴納桑博士(Barnathan)合作研究mRNA療法,他們認為利用mRNA或許可以改善血管壁,為心臟繞道手術創造條件,他們甚至認為,這個方法或許可以用來延長人類細胞的壽命。兩人的實驗結果證明,mRNA可以被用來指導任何細胞製造目標蛋白質。

「我覺得自己像上帝!」卡里科欣喜若狂。

但她高興得太早了。巴納桑很快離開了大學,跳槽到一家生物技術公司,卡里科被撂在了半路上。

其後,卡里科就不得不從一個實驗室轉到另一個實驗室,仰仗不同科學家的推薦和收留,才得以在賓大待下去。

美國大學一般只在有限的時間內支持低級別的研究人員,如果他們的研究得不到資助,大學就會讓他們離開。卡里科是個「死心眼」的科學家,她對mRNA的執著,使她不願轉向其他更容易獲得資助的項目。但她賓大的主管們已經失去了耐心,他們覺得卡里科在浪費時間,mRNA已經不值得研究了,加上她多年申請不到科研經費,1995年,賓大向她發出了最後通牒:要麼改變研究專案,保持助理教授職位;要麼繼續研究mRNA,但接受降級減薪的處置。

屋漏偏逢連夜雨,就在那時,她被診斷出患有癌症,面臨兩次手術,她的丈夫也因為簽證問題被困在匈牙利長達半年之久。卡里科感到走投無路,她聽到了夢碎的聲音,她的職業生涯差點在1995年結束。

「通常,那種時候被降職的人只會說再見,然後離開,因為這太可怕了。」

巨大的挫敗感,讓一個科學家開始質疑自己的能力,甚至做出改變職業的決定。

「我想去別的地方,或者做別的事。我想也許我不夠好,不夠聰明。」

在接受手術時,躺在病床上的卡里科冷靜地評估了她當時面臨的境況。從實際的方面考慮,她當時還沒有綠卡,需要一份工作來延長她的簽證;她也知道,如果沒有賓大可觀的員工子女學費優惠,她也無法供女兒上好大學,於是,她決定留下來,接受降職降薪的處理。

就這樣,卡里科被踢出了終身教職的軌道,降為初級研究員。在賓大工作多年,她的年收入從未超過六萬美元。她在薪水微薄,預算有限,缺乏支援的情況下,繼續不知疲倦地研究mRNA。

降職後,她被告知不能再用實驗室了,動物房旁邊的一間小辦公室可以給她使用。她被降職的經歷成為同事們私下談論的話題,作為對年輕人的警示。

但卡里科的拗勁兒又上來了。她高中時讀過匈牙利科學家漢斯.塞利(Hans Selye)的著作《生活的壓力》(The Stress of Life),這本書培養了她一生面對挫折、化解壓力的態度——專注自己所做的事,對於無法把控的人和事,不必過多操心。

「當我被擊倒時,我知道如何振作起來,但我總是喜歡工作……我想像著我能治療所有疾病。」對mRNA療法的信念,成了卡里科的精神支柱,而埋頭工作是她自我治癒的良方。

「當人們不理解的時候,可能是因為我還不能很好地解釋自己。然後我必須更好地解釋自己,我必須做更多的實驗,變得更加自信。」不言放棄,且敗且成長,鋼鐵就是這樣煉成的。

卡里科博士不在乎名聲,她是為「工作檯」(實驗桌)而活的,這是她周圍人的共識。這位工作狂每天早上五點起床,常常連續幾個月不停地工作,節假日和周末也不休息,有時甚至就睡在辦公室裡。卡里科的丈夫和女兒對此已習以為常,做公寓經理的丈夫曾為她算過一筆帳,這麼多年她沒完沒了地工作,相當於每小時只掙一美元。

04.

在賓大的二十幾年,挫折感一直伴隨著卡里科,直到遇到她的貴人——免疫學家、賓大醫學院教授德魯.魏斯曼(Drew Weissman)博士,那個和她一起打疫苗的男科學家。

1997年,魏斯曼到賓大醫學院就職,他剛剛完成在美國國立衛生研究院的博士後研究,導師就是大名鼎鼎的安東尼.佛奇(Anthony Fauci)博士。

一天,他在影印室為爭用一台影印機與人發生口角,那人就是卡里科。誤會解除後,二人竟攀談起來。卡里科告訴魏斯曼她在研究RNA,可以用mRNA製造任何東西。魏斯曼說,他正在研製一種抗愛滋病毒的疫苗,試過DNA,但不成功,卡里科馬上說,她能幫他做。

遇到魏斯曼之前,卡里科至少已經向另外三十個人推銷了她的RNA。每次開會有人坐在她旁邊時,她都會問:「你在做什麼?哦,那適合用RNA,我可以為你做。」看著困獸般的卡里科,人們面面相覷,都覺得她瘋了。

只有魏斯曼給了卡里科希望和信心,儘管她是低級別的研究員,她的收入甚至比實驗室的技術員還低,魏斯曼並沒有輕視之心,卡里科提議的mRNA方案,讓他看到了可能性,於是他決定和卡里科合作。

魏斯曼是個情商很高的科學家,為人做事都很得人心。憑著他的聲譽和地位,他更容易申請到研究經費,而他也不遺餘力地資助卡里科的實驗。

不過,此時卡里科的承諾還屬於虛張聲勢,她的mRNA研究仍止步不前,她製造的mRNA分子可以在培養皿中指導細胞生成目標蛋白質,但在活老鼠身上卻不起作用,被注射後的小鼠變得彎腰駝背,停止了進食和奔跑。她和魏斯曼都明白,是合成的mRNA啟動了老鼠的免疫細胞,引起了破壞性的炎症反應。

卡里科開始思考如何降低RNA的免疫反應。她發現,人體內的每個細胞都會產生mRNA,免疫系統卻對此視而不見。「為什麼我製造的mRNA會不同?」她想要弄明白。

經過比對實驗,兩位科學家找到了合成mRNA的「阿基里斯腳踝」——合成mRNA中四個組成部分之一的「尿苷」(uridine)就是激發免疫反應的罪魁禍首。而人體的RNA中存在一種叫做「假尿苷」(pseudouridine)的分子能夠逃避免疫反應。

那麼,他們只需移花接木,將合成mRNA中的尿苷替換為假尿苷,製造出一種拼接的mRNA,便可以使其潛入細胞而不引起身體免疫系統的警覺。

當他們將這種經過修飾的mRNA注射進老鼠時,牠們居然活了下來。魏斯曼說,這種修飾後的mRNA是「沉默」的,不會啟動免疫細胞。他們同時還發現,這種沉默的mRNA運用在疫苗中的效果更好。

此項研究具有革命性的突破。這個基礎性的科學發現,有著廣泛的令人興奮的應用前景。通常,當有人發明一種新藥時,該藥只能治療一種疾病,但是mRNA有可能可以用於治療許多不同的疾病。(中)(寄自賓州)

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